Этиология и патогенез ишемии мозгаСтраница 2
В развитии каскада патобиохимических и патофизиологических
процессов
выделяют три основные этапа: индукции (запуск), амплификации (усиление повреждающего потенциала) и экспрессии (конечные реакции каскада) [20].
Этап индукции. Дефицит макроэргических субстратов в мозге приводит к «обесточиванию» Na+- K+ - АТФ-азной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток К+ из клеток, приток Са2+, что приводит к деполяризации клеточных мембран. Внутриклеточное накопление ионов Са2+ при мозговой ишемии вызывает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усилением катаболических процессов; оно сопровождается переходом Са2+ в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином, что ведёт к активации кальмодулинзависимых протеинкиназ, липаз и эндонуклеаз, фрагментации дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), гибели клетки [21].
Таким образом, уже на самых начальных этапах патобиохимического каскада, запущенного дефицитом макроэргов, начинается процесс внутриклеточного накопления кальция, являющийся одним из ключевых механизмов запуска как некротической, так и программированной смерти нейрона [21].
Важным путём поступления кальция в клетку являются агонистзависимые кальциевые каналы, особенно те, которые контролируются рецепторами, активирующимися возбуждающими аминоацидергическими медиаторами – глутаматом и аспартатом. Повышение их включает компенсаторные механизмы: обратный захват нейронами и астроцитами избытков из межклеточного пространства, пресинаптическое торможение выброса медиаторов, метаболическую утилизацию и др. Однако в условиях ишемии нарушается высокоселективная система транспорта глутамата и аспартата из синаптической щели в астроглию за счёт дисфункции каналов активного ионного транспорта и астроцитоза, изменяется система путей преобразования медиаторов; это приводит к тому, что абсолютная концентрация и время пребывания глутамата и аспартата в синаптической щели превышают допустимые пределы, и процесс деполяризации мембран нейронов приобретает необратимый характер [21].
Этап амплификации связан с продолжающимся увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Нарастание внутриклеточной концентрации кальция в сочетании с повышением содержания диацилглицерола (DAG) изменяет активность ферментов, модифицирующих мембранные белки, в том числе и глутаматные рецепторы. В результате увеличивается чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам. Замыкается «порочный круг»: повышенная возбудимость может способствовать дальнейшему накоплению кальция и усилению выделения глутамата из нервных окончаний. Согласно экспериментальным данным, в областях мозга с плотно прилегающими нейронами, содержащими глутаматные рецепторы, одна массивно деполяризованная клетка индуцирует такое высвобождение глутамата, что возбуждает соседние нейроны. В результате вступает в силу «механизм домино» – последовательное распространение метаболических нарушений от нейрона к нейрону. Таким образом, события, происходящие на этапе амплификации, не только увеличивают накопление кальция, но и усугубляют токсичное возбуждение окружающих нейронов [21].
Этап амплификации создаёт условия для третьего этапа – экспрессии, на котором происходят необратимые изменения, приводящие к клеточной смерти. Механизмы, непосредственно повреждающие нейроны и глию, изучены наиболее полно [21].
Избыточное внутриклеточное накопление ионов Са2+ активирует внутриклеточные энзимы: липазы, протеазы, эндонуклеазы и запускает каскадный механизм ферментативных реакций, приводящих к катаболическому повреждению нейрона. Особенно разрушителен распад фосфолипидов в наружной клеточной мембране и в мембранах внутриклеточных органелл [21].
Таким образом‚ схема последовательных этапов «ишемического каскада» на основе причинно-следственных связей может иметь вид:
1) снижение мозгового кровотока;
2) глутаматная «эксайтотоксичность»;
3) внутриклеточное накопление ионов кальция;
4) активация внутриклеточных ферментов;
5) повышение синтеза оксида азота и развитие оксидантного стресса;
6) экспрессия генов раннего реагирования;
7) отдаленные последствия ишемии (реакции местного воспаления, микрососудистые нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера);
8) апоптоз [45].
Ведущим патогенетическим механизмом ишемической смерти нейронов является избыточная активация глутаматных рецепторов. При этом происходящие в мозге эксайтотоксические процессы неразрывно связаны с параллельно протекающими реакциями образования оксида азота, свободнорадикального окисления, воспаления.
Другие статьи:
Меры профилактики заражения гельминтозами
В виду явной опасности для здоровья и жизни человека, учеными проводился ряд исследований, в результате которых было выявлено, что личинки лентеца гибнут в рыбе при воздействии на них солевого раствора, а также высоких и низких температур ...
Костная ткань
Эта ткань состоит из клеток и плотного межклеточного вещества. Она отличается тем, что ее межклеточное вещество обызвествлено. Это придает кости твердость, необходимую для выполнения опорной функции. Из данной ткани построены кости скелет ...
Свое видение вопроса
Изучив вышеуказанные варианты происхождения жизни на Земле, я убедился, что в каждой концепции есть свои минусы. Мне пришлось взять на себя смелость и озвучить свою концепцию происхождения жизни на Земле. Для этого мне придется объединить ...